“내년 유전자가위 활용 新인체이식용 돼지 나온다”…옵티팜, 모돈생산 성공

[이데일리 나은경 기자] 이종장기이식 연구기업 옵티팜(153710)이 내년 글로벌 선두 수준의 차세대 인체이식용 형질전환돼지를 선보인다. 현재 영장류 이식실험에 활용하고 있는 유전자 4개 변형돼지, 유전자 8개 변형 돼지에서 한발 더 나아가, 국내 최초로 4개의 돼지 유전자를 빼고 인간 유전자 6개를 넣는 유전자 10개 변형돼지를 개발하는 것이 목표다.

지난 17일 서울 영등포구 콘래드서울에서 열린 ‘ATW 2023 & 이종이식 기자간담회’에 앞서 이데일리와 만난 김현일 옵티팜 대표이사는 “내년 말을 목표로 10개 유전자가 변형된 형질전환돼지를 개발하고 있다”며 “지난달 처음으로 인간 유전자 ‘CD47’과 ‘CD200’를 각각 하나씩 넣은 형질전환돼지들이 태어났다. 이 돼지들과 기존 유전자 변형 형질전환돼지들을 자연교배하면 내년 중에는 10개 유전자가 변형된 형질전환돼지가 태어날 것으로 본다. 이후 10개 유전자변형 돼지의 대량생산도 가능해질 것”이라고 말했다.

지난 17일 서울 영등포구 콘래드서울에서 열린 ‘ATW 2023 & 이종이식 기자간담회’에서 김현일 옵티팜 대표이사가 발표하고 있다. (사진=옵티팜)

심장, 췌장 등 장기의 크기가 인간과 비슷하고 인간의 인슐린과 가장 유사한 인슐린을 보유한 미니돼지는 이종장기이식 기술의 핵심이다. 하지만 이종장기이식의 경우 ‘인간-인간 장기이식’보다 면역거부반응이 커 이종장기 이식 후 환자가 지속적으로 많은 양의 면역억제제를 투약해야 한다. 문제는 장기간 면역억제제를 복용하면 이식 장기가 손상되거나 다른 장기에까지 독성을 유발해 당뇨, 심혈관질환, 암과 같은 부작용을 앓을 수 있다는 점이다. 이 때문에 이종장기이식 기술에서는 얼마나 면역억제제 투여량을 줄일 수 있는지가 가장 중요한 과제다.

인체이식에 활용하는 형질전환돼지는 인수공통전염병이 옮을 위험이 없도록 무균실에서 기른 무균미니돼지에서 유전자를 조작해 면역거부반응을 최소화하도록 만든 돼지다. 사람의 몸이 거부반응을 일으키는 돼지 유전자를 제거하는 것이 기본형이고, 여기서 인간의 유전자를 추가로 넣어 발전을 거쳐왔다. 이 과정에서 면역억제제 필수투여량을 지속적으로 줄일 수 있었다.

미국 메릴랜드대학교 의과대학이 진행한 세계 첫 번째(지난해 1월, 61일 생존) 와 두 번째(지난 9월, 40일 생존) 돼지 심장의 인체 이식 케이스에서 사용된 돼지는 모두 10개의 유전자를 조작한 형질전환돼지였다. 심장의 과도 성장을 방지하기 위해 성장호르몬 수용체를 비활성화하고 그외 면역 거부 반응을 일으키는 돼지의 3개 유전자를 제거했으며 인간 유전자 6개를 넣은 돼지였다.

옵티팜과 글로벌 선두업체 ‘리비비코어’, ‘이제네시스’의 형질전환돼지 기술을 비교한 표. 검은 동그라미(●)는 특정 유전자를 넣거나 뺀 형질전환돼지 개발이 완료된 건, 흰 동그라미(○)는 현재 개발 중인 건. (자료=옵티팜)

옵티팜이 10개 유전자를 조작한 형질전환돼지를 개발한다면 국내 형질전환돼지 개발 수준이 글로벌 선두기업과 어깨를 나란히 할 수 있게 된다는 데 의의가 있다. 국내에서 10개 유전자 조작 형질전환돼지를 개발한 최초 기업이라는 타이틀도 얻게 된다.

현재 옵티팜이 보유하고 있는 형질전환돼지는 △4개의 돼지 유전자를 제거한 ‘QKO’(Quadruple Knock Out)와 △4개의 돼지 유전자를 제거하고 4개의 인간 유전자를 삽입한 8개 유전자변형 형질전환돼지다. 옵티팜은 현재 진행 중인 영장류 실험에서 췌도 이식에는 QKO를 사용하고, 신장 등 고형장기 이식에는 8개 유전자변형 돼지를 사용하고 있다. QKO를 활용한 췌도 이식 영장류 시험은 지난 8월 개시됐고, 이르면 내년 4분기, 늦어도 2025년엔 영장류 대상 비임상시험 데이터를 토대로 인간 대상 이종췌도이식을 개시하는 것이 목표다.

유전자가위 기술인 크리스퍼-카스9이 나온 뒤 형질전환돼지 개발에 걸리는 시간이 크게 단축됐다. 세계 최초 돼지 심장이식에 활용된 형질전환돼지 역시 미국 재생의료기업 리비비코어가 크리스퍼-카스9 기술을 활용해 만든 것이다. 옵티팜 역시 지난 2018년 툴젠(199800)의 크리스퍼-카스9 유전자가위에 대한 통상 실시권 계약을 체결한 바 있어 10개 유전자변형 형질전환돼지에는 크리스퍼-카스9 기술을 활용할 가능성이 있다.

김 대표는 “돼지 유전자를 빼는 것은 인간 유전자를 더하는 것보다 안전성 이슈가 적고, 고형장기(신장, 심장 등)에 비해 췌도나 각막과 같은 세포이식은 비교적 면역거부반응이 덜하므로 최초의 인체 임상허가가 될 이종췌도이식은 QKO를 활용할 예정”이라며 “국책과제의 일환으로 고형장기 이식에 대한 자체 영장류 실험도 진행 중인데, 사람 유전자를 넣은 장기를 사용했을 때의 부작용 수준이 이 실험을 통해 알아볼 주요 지표”라고 설명했다.

이어 그는 “이번 ‘ATW 2023 & 이종이식 기자간담회’에서 제이미 로케 교수의 발표 중 ‘영장류에 형질전환돼지의 장기를 이식했을 때보다 사람에게 이식했을 때 훨씬 결과가 좋았다. 영장류 실험데이터만을 신뢰해서는 안 된다’는 내용이 들어있었다”며 “최종적으로 면역원성이 거의 없어 면역억제제 투약을 최소화해도 되는 형질전환돼지를 만들기 위해 지속적으로 노력하고 있다”고 강조했다. 로케 교수는 앨라배마 대학(UAB) 외과 부문 종합 이식 연구소 소장으로 UAB 메디슨 팀을 이끌고 있다. 지난해 1월 미국에서 돼지 신장을 뇌사상태 남성에 이식하는 수술을 집도하기도 했다.

돼지 심장 이식받은 뒤 6주 만에 숨진 환자 로런스 포시트. (사진=연합뉴스)

한편 보건복지부의 ‘장기 이식 현황’ 자료에 따르면 지난해 장기이식 대기자 수는 4만1706명이었다. 하지만 이중 실제 장기이식이 이뤄지는 건수는 연간 1500건 수준으로 대기자 수에 비하면 턱없이 부족하다.

보험이 적용되지 않을 경우 이종장기이식 수술만으로 환자가 부담해야 하는 비용은 1억원에 육박할 것으로 전망된다. 일반적으로 ‘인간-인간 장기이식’에서 수술 비용만 약 5000만원 수준인 데다 돼지 장기의 가격까지 더해져야 하기 때문이다.

지난 17일 ATW 2023 & 이종이식 기자간담회에서 이종이식 기술이 개발됐을 때 환자들의 가격 부담이 크지 않겠느냐는 기자들의 질문이 이어진 이유다. 김 대표는 “돼지는 1년에 2번 이상 번식을 하고 한번에 5~10마리를 생산한다. 산술적으로 모돈이 1년에 10~20마리를 생산하고 한 마리가 10개 이상의 장기를 제공할 수 있으므로, 200두의 모돈을 유지하면 2000~4000마리의 원료(인체 이식 가능한 장기) 공급이 가능하다 보고 있다”며 “이 정도 규모의 대량생산 시스템이 갖춰지면 이종장기이식의 가격적 허들도 유의미한 수준으로 낮아질 것”이라고 답했다. 옵티팜은 현재 형질전환돼지의 숫자를 100두 안팎으로 유지하고 있으며 10월 말 기준 형질전환돼지의 수는 총 94두다.